Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

Su Twitter: @P_Balzaretti

Conoscenze attuali.

La colica renale è una sindrome caratterizzata dall’insorgenza acuta di intenso dolore al fianco, eventualmente irradiato anteriormente fino alla sede pubica, associato frequentemente a nausea e vomito. Questa è dovuta più spesso legato all’ostruzione acuta dell’uretere provocata dalla presenza di calcoli e dal relativo spasmo della muscolatura liscia ureterale adiacente. Cause diverse dall’ureterolitiasi sono possibili ma meno frequenti (1).

Dato che il dolore della colica renale è solitamente molto intenso, un tempestivo trattamento analgesico è il primo passo della gestione del paziente, una volta terminata la valutazione diagnostica iniziale.

Le due opzioni iniziali sono la somministrazione endovenosa di oppiacei o di anti-infiammatori non steroidei (FANS), la cui efficacia è stata confrontata in una revisione sistematica della Cochrane Collaboration del 2005 (2). I farmaci più efficaci risultavano essere i FANS, i quali, proprio sulla base di questo lavoro, vengono raccomandati con terapia di prima scelta, in assenza di controindicazioni, sia dalle linee guida dell’Associazione Urologica Europea (3) che da Bultitude e Rees (1).

La Revisione Cochrane (4)

Titolo: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic.

Autori: Afshar K, Jafari S, Marks AJ, Eftekhari A, MacNeily AE.

Citazione bibliografica:Cochrane Database Syst Rev 2015 Jun 29;6:CD006027.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26120804

Obiettivo: valutare rischi e benefici dei FANS e di farmaci non oppioidi nel trattamento di pazienti adulti con colica renale e se possibile individuare quale farmaco (o classe di farmaci) sia più indicato in questo ambito.

Studi inclusi: trial randomizzati o trial quasi-randomizzati.

Outcome primario: variazioni dell’intensità del dolore al termine della prima ora, proporzione di pazienti con significativa riduzione del dolore; proporzione di pazienti che necessitano di un trattamento analgesico “di salvataggio” entro le prime 6 ore di trattamento; tasso di recidiva del dolore.

Outcome secondari: incidenza di effetti avversi.

N°. di studi inclusi: 50 nella revisione sistematica e 37 nella meta-analisi

Qualità degli studi inclusi: i dubbi più rilevanti riguardano la randomizzazione e il blinding.

N° di pazienti: 5734 nella revisione sistematica, 4483 nella meta-analisi

Risultati:

Tabella 1. Sintesi dei principali risultati della meta-analisi. *: calcolata in mm, su una scala di 100; **: analisi che prende in considerazione solo lo spasmolitico ioscina.

Interpretazione – conclusioni

Tra le molteplici analisi portate a termine, mi sono concentrato su quelle che ho ritenuto più significative, tralasciando il confronto fra due FANS diversi, tra FANS e farmaci non-oppiodi non spasmolitici, non oppiodi vs. placebo e non oppiodi vs. non oppioidi.

Questa revisione sistematica non fornisce risultati particolarmente solidi, essendo tutti basati su piccoli campioni e con analisi caratterizzate da ampia eterogeneità.

Per quanto riguarda il confronto tra FANS e spasmolitici, la riduzione della VAS è significativa dal punto di vista statistico mentre la significatività clinica è dubbia: infatti, secondo precedenti studi, una riduzione della VAS che si associa a un cambiamento effettivamente percepito dal paziente dell’intensità del dolore è pari ad almeno 13 mm (Todd 1996, Gallagher 2001). In altri termini, sebbene sia possibile rilevare una differente efficacia con l’inferenza statistica, è probabile che questa sia appena percepita dal paziente (per ulteriori approfondimenti sulla differenza tra significatività statistica e clinica vi segnaliamo questo articolo di Sedgwick su BMJ). E’ possibile però supporre una superiorità dei FANS rispetto agli spasmolitici guardando alla maggiore prevalenza di pazienti con una riduzione del dolore ≥ 50% e alla minore necessità di ricorso all’analgesico “di salvataggio”.

L’aggiunta degli spasmolitici ai FANS non sembrerebbe avere alcun impatto: di nuovo, la riduzione della VAS di 1,99 mm non ha alcuna rilevanza clinica e non vi è alcuna riduzione della necessità di ricorrere ad ulteriori analgesici.

Infine, dati riguardanti i potenziali eventi avversi sono del tutto insufficienti, in parte per la mancata registrazione, in parte per scarsa numerosità campionaria.

Bibliografia

1. Bultitude M, Rees J. Management of renal colic. BMJ 2012;345:e5499. Link

2. Holdgate A, Pollock T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) versus opioids for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004137. Link

3. Turk C, et al. Guidelines on urolithiasis 2014. Link

4. Afshar K, Jafari S, Marks AJ, Eftekhari A, MacNeily AE. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev 2015 Jun 29;6:CD006027. Link

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

@P_Balzaretti

Conoscenze attuali.

I calcoli ureterali spesso diventano sintomatici, causando una sindrome dolorosa caratteristica, la colica renale, che il più delle volte conduce in Pronto Soccorso chi ne è colpito. In questo caso, il primo passo è proprio quello del controllo del dolore, tema trattato da una revisione della Cochrane Collaboration del 2009, di cui una nuova versione è in preparazione.

Somministrata la terapia analgesica, è necessario stabilire come favorire l’espulsione dei calcoli, al fine di ridurre la possibilità di recidiva della colica e di insorgenza delle altre possibili complicanze (sovra infezione, riduzione della funzione renale). Sono possibili due strategie: una di rimozione attiva, per mezzo di uretroscopia o terapia con onde d’urto (1) e una di osservazione associata a terapia espulsiva medica. Secondo le linee guida dell’ European Association of Urology (1), la prima strategia è indicata nel caso vi sia bassa probabilità di passaggio spontaneo (dettata soprattutto dalle loro dimensioni), in caso di dolore persistente nonostante adeguata terapia analgesica, di ostruzione persistente, di insufficienza renale, di evidenza di sepsi.

Qualora questi criteri non siano soddisfatti, vi è spazio per la cosiddetta terapia espulsiva medica. Nel corso del tempo sono state proposte la terapia con idratazione abbondante e diuretici (trattata da una precedente revisione Cochrane che non ha trovato evidenze sufficienti per trarre conclusioni valide), corticosteroidi (sconsigliati dalle già citate linee guida dell’European Association of Urology (1)) e i farmaci alfa-litici, di cui ci occuperemo in questo post. Il razionale del loro impiego deriverebbe dalla dimostrazione che l’inibizione dei recettori alfa1-adrenergici, presenti nel segmento distale dell’uretere, provocherebbe una riduzione del tono muscolare basale dell’uretere stesso e dei suoi movimenti peristaltici, con conseguente riduzione della pressione intra-ureterale e aumento del flusso dell’urina (6).

Precedenti revisioni sistematiche hanno già valutato l’efficacia della loro somministrazione come terapia espulsiva. I loro risultati sono sintetizzati nella tabella 2.

Tab. 2. Sinossi dei risultati delle metanalisi precedenti. Valori di risk ratio > 1 indicano un vantaggio della terapia con alfa-litici nell’eliminazione del calcolo.

Ci sarebbero dunque evidenze che porterebbero a pensare che l’impiego degli alfa-litici possa garantire un aumento del 50% circa delle probabilità di passaggio spontaneo di calcoli con diametro inferiore ai 10 mm. Già da questi lavori emerge la presenza di numerosi studi primari di bassa qualità, che potrebbero avere un impatto rilevante sulle conclusioni finali: infatti, Malo e colleghi hanno dimostrato che, restringendo l’analisi ai soli studi con basso rischio di bias, il vantaggio degli alfa-litici si riduce e perde di significatività statistica (5).

La Revisione Cochrane

Titolo: Alpha-blockers as a medical expulsive therapy for ureteral stones

Autori: Campschroer T, Zhu Y, Duijvesz D, Grobbee DE, Lock MTWT.

Obiettivo: Valutare l’impatto dei farmaci alfa-litici sull’eliminazione dei calcoli ureterali di diametro minore di 10 mm.

Outcome primario: tasso di eliminazione dei calcoli.

Outcome secondari: tempo di eliminazione dei calcoli, intensità del dolore, uso di analgesici, eventi avversi, necessità di ricovero ospedaliero.

N°. di studi inclusi: 32

Qualità degli studi inclusi: i problemi più rilevanti riguardano un potenziale bias di selezione e l’applicazione di procedure di valutazione in cieco, per i quali vi è un rischio di bias non chiaro per oltre il 50% degli studi. La maggior parte degli studi è di piccole dimensioni e monocentrico.

N° di pazienti: 5864

Risultati: si veda la tabella seguente.

Tab.2. Sinossi dei risultati della revisione sistematica. Valori di risk ratio > 1 indicano un vantaggio della terapia con alfa-litici nell’eliminazione del calcolo.

I principali effetti avversi sono: palpitazioni, dizziness, palpitazioni, cefalea, rinite, eiaculazione retrograda, astenia, reazioni cutanee, ipotensione ortostatica. Tali effetti sono per lo più lievi e non hanno mai condotto alla sospensione del farmaco.

Interpretazione – conclusioni

In base ai risultati di questo lavoro, in linea con le revisioni già condotte, si dovrebbe offrire la terapia con alfa-litici, in particolare tamsusolina, ai pazienti con calcoli ureterali di diametro < 10 mm, in quanto è in grado di facilitarne l’espulsione al prezzo di scarsi eventi avversi (non disponibili i dati per calcolo dell’NNT). La verosimile mancanza di corrette procedure di blinding in buona parte degli studi considerati riduce la qualità dell’evidenza ottenuta.

Questa revisione sistematica presenta alcuni limiti di cui bisogna tenere conto. Innanzitutto non sono state riportate le modalità di accertamento dell’outcome: non sappiamo dunque se l’effettiva espulsione del calcolo sia stata valutata con tecniche di imaging oppure in base a quanto riferito dal paziente, due approcci che potrebbero avere un sicuro impatto sulla valutazione dell’outcome. Inoltre, non è chiara la differenza tra la “standard therapy” (che includeva “per esempio” FANS e corticosteroidi) e il “placebo”. Nel caso della “standard therapy”, non veniva somministrato alcun placebo? Nel caso del “placebo” non venivano somministrati anti-dolorifici? Infine, non è presente la tabella “Summary of Evidence”, proposta proprio dalla Cochrane Collaboration, la quale fornisce un’utile sintesi delle evidenze con una valutazione della forza delle evidenze per ogni singolo outcome.

Bibliografia

1. Turk C, et al. Guidelines on urolithiasis 2014. Link

2. Hollingsworth JM, et al. Medical therapy to facilitate urinary stone passage: a meta-analysis. Lancet 2006; 368: 1171-1179. Link

3. Singh A, et al. A systematic review of medical therapy to facilitate passage of ureteral calculi. Ann Emerg Med 2007; 50: 552-563. Link

4. Parsons JK, Hergan LA, Sakamoto K, Lakin C. Efficacy of alpha-blockers for the treatment of ureteral stones. J Urol. 2007 Mar;177(3):983-7. Link

5. Malo C, et al. Tamsusolin for treatment of unilateral distal ureterolithiasis: a systematic review and meta-analysis. Can J Emerg Med 2013; 15 (0): 1-14. Link

6. Campschroer T, Zhu Y, Duijvesz D, Grobbee DE, Lock MTWT. Alpha-blockers as a medical expulsive therapy for ureteral stones. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 (4): CD008509. Link

Inizia con questo post una rubrica periodica sul nostro blog, che si concentra sull’attività della Cochrane Collaboration.

La Cochrane Collaboration (www.cochrane.it) è una iniziativa internazionale no-profit nata con lo scopo di raccogliere, valutare criticamente e diffondere le informazioni relative alla efficacia degli interventi sanitari. Attualmente oltre 28.000 operatori sanitari, ricercatori e rappresentati di associazioni di pazienti sono impegnati in più di 100 paesi del mondo in questa attività.

Utilizzando una metodologia scientifica comune produce sintesi, chiamte “revisioni sistematiche” sull’efficacia e sicurezza degli interventi sanitari di tipo preventivo, terapeutico e riabilitativo. Questi rapporti vengono diffusi sia attraverso un database elettronico denominato “Cochrane Library”, sia via Internet.

Paolo Balzaretti, curatore di questa rubrica sul blog, selezionerà revisioni e posizioni Cochrane da sottoporre all’attenzione dei soci Simeu, come spunti di riflessione e discussione.

COCHRANE CORNER: Quale dosaggio per gli inibitori di pompa protonica nel sanguinamento acuto da ulcera peptica?

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

Su Twitter: @P_Balzaretti

Conoscenze attuali.

Una revisione Cochrane del 2006 (1) ha confermato l’efficacia degli inibitori di pompa protonica (IPP) nel trattamento del paziente con sanguinamento acuto da ulcera peptica. I risultati sono sintetizzati nella tabella 1.

Tabella 1. Sintesi della meta-analisi di Leontiadis e colleghi (1). H2-RA: inibitori del recettore 2 dell’istamina. Per alte dosi si intende un bolo di 80 mg di IPP seguito da un’infusione di 8 mg/h per le successive 72 ore. Valori i OR minori di 1 favoriscono il regime ad alte dosi.

Dopo questo studio rimaneva comunque privo di risposta il quesito sull’effettiva superiorità delle “alte dosi” rispetto a quelle più basse, tenendo conto che entrambe gli approcci si sono dimostrati superiori al placebo nel ridurre l’incidenza di ripresa del sanguinamento, la necessità di intervento chirurgico ma non la mortalità. La questione è stata affrontata nel 2010 da Wang e colleghi (2) per mezzo di una revisione sistematica e associata meta-analisi che includeva i risultati di 7 trial randomizzati (per un totale di 1157 pazienti) che confrontavano le due strategie.

Tabella 2. Risultati della revisione sistematica di Wang e colleghi (2). *80 mg di IPP seguito da un’infusione di 8 mg/h per le successive 72 ore.

La Revisione Cochrane

Titolo: Comparison of different regimens of proton pump inhibitors for acute peptic ulcer bleeding.

Autori: Neumann I, Letelier LM, Rada G, Claro JC, Martin J, Howden CW, Yuan Y, Leontiadis GI.

Citazione bibliografica:Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.:

CD007999. DOI: 10.1002/14651858.CD007999.pub2.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23760821

Obiettivo: Valutazione dell’efficacia di differenti schemi posologici di farmaci inibitori della pompa protonica nella gestione dell’emorragia acuta da ulcera peptica utilizzando l’evidenza proveniente da RCT che prevedono un confronto diretto.

Studi inclusi: RCT che confrontano la somministrazione di IPP ad alte dosi (dose > 600 mg nelle prime 72 ore) vs. dosaggi inferiori in questa popolazione di pazienti.

Outcome primario: Mortalità a 30 giorni.

Outcome secondari: rischio di ripresa del sanguinamento, rischio di intervento chirurgico, rischio di rivalutazione endoscopica, fabbisogno trasfusionale, durata del ricovero, numero di pazienti con outcome negativo, reazioni avverse. Di quest’ultimi due outcome non sono stati riportati i risultati.

N°. di studi inclusi: 22

Qualità degli studi inclusi: 17 studi ad elevato rischio di bias; 5 con rischio incerto. La principale fonte di bias riguarda la mancanza di randomizzazione, presente in 16 trial.

N° di pazienti: 1716

Risultati: sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3. Risultati della revisione Cochrane. RR minori di 1 segnalano una superiorità dei regimi ad alte dosi

Interpretazione – conclusioni

Anche questa revisione della letteratura conferma che, allo stato attuale, non vi sono evidenze di elevata qualità che permettono di preferire un regime terapeutico o l’altro e sono pertanto necessari nuovi studi primari. La tendenza non significativa ad un peggioramento di alcuni outcome ha scarsa plausibilità biologica e non è spiegabile in modo definitivo.

Tre recenti ed importanti linee guida consigliano la somministrazione IPP a pazienti con sanguinamento acuto da ulcera peptica (American College of Gastroenterology, International Consensus Recommendations on the Management of Patients With Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding, linee guida NICE) ma solo quelle dell’American College of Gastroenterology indicano con chiarezza l’impiego di alte dosi, così come precedentemente definite. Credo si possa concordare con gli Autori che, per quanto non sia chiaramente dimostrabile una superiorità delle dosi più elevate, è pur sempre prudente, al momento, continuare con questa pratica in quanto è quella sostenuta dalle più solide evidenze in termini di confronto con il placebo.

Bibliografia

1. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis of proton pump inhibitor therapy in peptic ulcer bleeding. BMJ 2005; 330: 568. Link

2. Wang C-H, Ma MH-M, Chu H-C, Yen Z-S, Yang C-W, Fang C-C, Chen S-H. High-dose vs. non-high-dose proton pump inhibitors after endoscopic treatment in patients with bleeding peptic ulcer. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2010; 170: 751-758. Link