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I farmaci alfa-litici per la terapia espulsiva medica dei calcoli ureterali

 

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

@P_Balzaretti

 

Conoscenze attuali.

I calcoli ureterali spesso diventano sintomatici, causando una sindrome dolorosa caratteristica, la colica renale, che il più delle volte conduce in Pronto Soccorso chi ne è colpito. In questo caso, il primo passo è proprio quello del controllo del dolore, tema trattato da una revisione della Cochrane Collaboration del 2009, di cui una nuova versione è in preparazione.

Somministrata la terapia analgesica, è necessario stabilire come favorire l’espulsione dei calcoli, al fine di ridurre la possibilità di recidiva della colica e di insorgenza delle altre possibili complicanze (sovra infezione, riduzione della funzione renale). Sono possibili due strategie: una di rimozione attiva, per mezzo di uretroscopia o terapia con onde d’urto (1) e una di osservazione associata a terapia espulsiva medica. Secondo le linee guida dell’ European Association of Urology (1), la prima strategia è indicata nel caso vi sia bassa probabilità di passaggio spontaneo (dettata soprattutto dalle loro dimensioni), in caso di dolore persistente nonostante adeguata terapia analgesica, di ostruzione persistente, di insufficienza renale, di evidenza di sepsi.

Qualora questi criteri non siano soddisfatti, vi è spazio per la cosiddetta terapia espulsiva medica. Nel corso del tempo sono state proposte la terapia con idratazione abbondante e diuretici (trattata da una precedente revisione Cochrane che non ha trovato evidenze sufficienti per trarre conclusioni valide), corticosteroidi (sconsigliati dalle già citate linee guida dell’European Association of Urology (1)) e i farmaci alfa-litici, di cui ci occuperemo in questo post. Il razionale del loro impiego deriverebbe dalla dimostrazione che l’inibizione dei recettori alfa1-adrenergici, presenti nel segmento distale dell’uretere, provocherebbe una riduzione del tono muscolare basale dell’uretere stesso e dei suoi movimenti peristaltici, con conseguente riduzione della pressione intra-ureterale e aumento del flusso dell’urina (6).

Precedenti revisioni sistematiche hanno già valutato l’efficacia della loro somministrazione come terapia espulsiva. I loro risultati sono sintetizzati nella tabella 2.

Autore Tipo di analisi Risk ratio per eliminazione dei calcoli Campione dell’analisi

Hollingsworth 2006 (2)

Tutti gli studi

1,52 (95% C.I. 1,23 – 1,86)

4 studi

Singh 2007 (3)

Tutti gli studi

1,59 (95% C.I. 1,44 – 1,75)

16 studi, 1235 pazienti

Solo studi di buona qualità (Jadad score ≥ 3)

1,66 (95% C.I. 1,45 – 1,89)

5 studi, 386 pazienti

Parsons 2007 (4)

Tutti gli studi

1,44 (95% C.I. 1.31 – 1.59)

11 studi, 911 pazienti

Malo 2013 (5)

Tutti gli studi

1,50 (95% C.I. 1,31 -1,71)

22 studi, 1719 pazienti

Solo studi con basso rischio di bias

1,16 (95% C.I. 0,92 – 1,47)

4 studi, 412 pazienti

Solo trial in doppio cieco

1,22 (95% C.I. 1,06 -1,41)

5 studi, 542 pazienti

Tab. 2. Sinossi dei risultati delle metanalisi precedenti. Valori di risk ratio > 1 indicano un vantaggio della terapia con alfa-litici nell’eliminazione del calcolo.

Ci sarebbero dunque evidenze che porterebbero a pensare che l’impiego degli alfa-litici possa garantire un aumento del 50% circa delle probabilità di passaggio spontaneo di calcoli con diametro inferiore ai 10 mm. Già da questi lavori emerge la presenza di numerosi studi primari di bassa qualità, che potrebbero avere un impatto rilevante sulle conclusioni finali: infatti, Malo e colleghi hanno dimostrato che, restringendo l’analisi ai soli studi con basso rischio di bias, il vantaggio degli alfa-litici si riduce e perde di significatività statistica (5).

La Revisione Cochrane

Titolo: Alpha-blockers as a medical expulsive therapy for ureteral stones

Autori: Campschroer T, Zhu Y, Duijvesz D, Grobbee DE, Lock MTWT.

Obiettivo: Valutare l’impatto dei farmaci alfa-litici sull’eliminazione dei calcoli ureterali di diametro minore di 10 mm.

Outcome primario: tasso di eliminazione dei calcoli.

Outcome secondari: tempo di eliminazione dei calcoli, intensità del dolore, uso di analgesici, eventi avversi, necessità di ricovero ospedaliero.

N°. di studi inclusi: 32

Qualità degli studi inclusi: i problemi più rilevanti riguardano un potenziale bias di selezione e l’applicazione di procedure di valutazione in cieco, per i quali vi è un rischio di bias non chiaro per oltre il 50% degli studi. La maggior parte degli studi è di piccole dimensioni e monocentrico.

N° di pazienti: 5864

Risultati: si veda la tabella seguente.

 

Parametro

Risultato

N° di pazienti

Tasso di eliminazione dei calcoli

Alfa-litici vs. standard therapy

Risk ratio

1,48 (95% C.I. 1,33-1,64)

2378

Alfa-litici vs. placebo

Risk ratio

1,22 (95% C.I. 0,99-1,51)

629

Alfa-litici vs. calcio-antagonisti

Risk ratio

1,19 (95% C.I. 1,05-1,35)

3486

Tempo di eliminazione dei calcoli (giorni)

Alfa-litici vs. standard therapy

Differenza media

-2,91 (95% C.I. -4 – -1,81)

1388

Alfa-litici vs. placebo

Differenza media

Intensità del dolore (VAS score)

Alfa-litici vs. standard therapy

Differenza media

-1,69 (95% C.I. -4,58 – 1,20)

201

Eventi avversi

Alfa-litici vs. standard therapy

Risk ratio

2,74 (95% C.I. 1,38 – 5,45)

1126

Alfa-litici vs. placebo

Risk ratio

2,73 (95% C.I. 1,50 – 4,96)

507

 

Tab.2. Sinossi dei risultati della revisione sistematica. Valori di risk ratio > 1 indicano un vantaggio della terapia con alfa-litici nell’eliminazione del calcolo.

I principali effetti avversi sono: palpitazioni, dizziness, palpitazioni, cefalea, rinite, eiaculazione retrograda, astenia, reazioni cutanee, ipotensione ortostatica. Tali effetti sono per lo più lievi e non hanno mai condotto alla sospensione del farmaco.

Interpretazione – conclusioni

In base ai risultati di questo lavoro, in linea con le revisioni già condotte, si dovrebbe offrire la terapia con alfa-litici, in particolare tamsusolina, ai pazienti con calcoli ureterali di diametro < 10 mm, in quanto è in grado di facilitarne l’espulsione al prezzo di scarsi eventi avversi (non disponibili i dati per calcolo dell’NNT). La verosimile mancanza di corrette procedure di blinding in buona parte degli studi considerati riduce la qualità dell’evidenza ottenuta.

Questa revisione sistematica presenta alcuni limiti di cui bisogna tenere conto. Innanzitutto non sono state riportate le modalità di accertamento dell’outcome: non sappiamo dunque se l’effettiva espulsione del calcolo sia stata valutata con tecniche di imaging oppure in base a quanto riferito dal paziente, due approcci che potrebbero avere un sicuro impatto sulla valutazione dell’outcome. Inoltre, non è chiara la differenza tra la “standard therapy” (che includeva “per esempio” FANS e corticosteroidi) e il “placebo”. Nel caso della “standard therapy”, non veniva somministrato alcun placebo? Nel caso del “placebo” non venivano somministrati anti-dolorifici? Infine, non è presente la tabella “Summary of Evidence”, proposta proprio dalla Cochrane Collaboration, la quale fornisce un’utile sintesi delle evidenze con una valutazione della forza delle evidenze per ogni singolo outcome.

 

Bibliografia

  1. Turk C, et al. Guidelines on urolithiasis 2014. Link

  2. Hollingsworth JM, et al. Medical therapy to facilitate urinary stone passage: a meta-analysis. Lancet 2006; 368: 1171-1179. Link

  3. Singh A, et al. A systematic review of medical therapy to facilitate passage of ureteral calculi. Ann Emerg Med 2007; 50: 552-563. Link

  4. Parsons JK, Hergan LA, Sakamoto K, Lakin C. Efficacy of alpha-blockers for the treatment of ureteral stones. J Urol. 2007 Mar;177(3):983-7. Link

  5. Malo C, et al. Tamsusolin for treatment of unilateral distal ureterolithiasis: a systematic review and meta-analysis. Can J Emerg Med 2013; 15 (0): 1-14. Link

  6. Campschroer T, Zhu Y, Duijvesz D, Grobbee DE, Lock MTWT. Alpha-blockers as a medical expulsive therapy for ureteral stones. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 (4): CD008509. Link

 

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