Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

Su Twitter: @P_Balzaretti

Conoscenze attuali.

La colica renale è una sindrome caratterizzata dall’insorgenza acuta di intenso dolore al fianco, eventualmente irradiato anteriormente fino alla sede pubica, associato frequentemente a nausea e vomito. Questa è dovuta più spesso legato all’ostruzione acuta dell’uretere provocata dalla presenza di calcoli e dal relativo spasmo della muscolatura liscia ureterale adiacente. Cause diverse dall’ureterolitiasi sono possibili ma meno frequenti (1).

Dato che il dolore della colica renale è solitamente molto intenso, un tempestivo trattamento analgesico è il primo passo della gestione del paziente, una volta terminata la valutazione diagnostica iniziale.

Le due opzioni iniziali sono la somministrazione endovenosa di oppiacei o di anti-infiammatori non steroidei (FANS), la cui efficacia è stata confrontata in una revisione sistematica della Cochrane Collaboration del 2005 (2). I farmaci più efficaci risultavano essere i FANS, i quali, proprio sulla base di questo lavoro, vengono raccomandati con terapia di prima scelta, in assenza di controindicazioni, sia dalle linee guida dell’Associazione Urologica Europea (3) che da Bultitude e Rees (1).

La Revisione Cochrane (4)

Titolo: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic.

Autori: Afshar K, Jafari S, Marks AJ, Eftekhari A, MacNeily AE.

Citazione bibliografica:Cochrane Database Syst Rev 2015 Jun 29;6:CD006027.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26120804

Obiettivo: valutare rischi e benefici dei FANS e di farmaci non oppioidi nel trattamento di pazienti adulti con colica renale e se possibile individuare quale farmaco (o classe di farmaci) sia più indicato in questo ambito.

Studi inclusi: trial randomizzati o trial quasi-randomizzati.

Outcome primario: variazioni dell’intensità del dolore al termine della prima ora, proporzione di pazienti con significativa riduzione del dolore; proporzione di pazienti che necessitano di un trattamento analgesico “di salvataggio” entro le prime 6 ore di trattamento; tasso di recidiva del dolore.

Outcome secondari: incidenza di effetti avversi.

N°. di studi inclusi: 50 nella revisione sistematica e 37 nella meta-analisi

Qualità degli studi inclusi: i dubbi più rilevanti riguardano la randomizzazione e il blinding.

N° di pazienti: 5734 nella revisione sistematica, 4483 nella meta-analisi

Risultati:

Tabella 1. Sintesi dei principali risultati della meta-analisi. *: calcolata in mm, su una scala di 100; **: analisi che prende in considerazione solo lo spasmolitico ioscina.

Interpretazione – conclusioni

Tra le molteplici analisi portate a termine, mi sono concentrato su quelle che ho ritenuto più significative, tralasciando il confronto fra due FANS diversi, tra FANS e farmaci non-oppiodi non spasmolitici, non oppiodi vs. placebo e non oppiodi vs. non oppioidi.

Questa revisione sistematica non fornisce risultati particolarmente solidi, essendo tutti basati su piccoli campioni e con analisi caratterizzate da ampia eterogeneità.

Per quanto riguarda il confronto tra FANS e spasmolitici, la riduzione della VAS è significativa dal punto di vista statistico mentre la significatività clinica è dubbia: infatti, secondo precedenti studi, una riduzione della VAS che si associa a un cambiamento effettivamente percepito dal paziente dell’intensità del dolore è pari ad almeno 13 mm (Todd 1996, Gallagher 2001). In altri termini, sebbene sia possibile rilevare una differente efficacia con l’inferenza statistica, è probabile che questa sia appena percepita dal paziente (per ulteriori approfondimenti sulla differenza tra significatività statistica e clinica vi segnaliamo questo articolo di Sedgwick su BMJ). E’ possibile però supporre una superiorità dei FANS rispetto agli spasmolitici guardando alla maggiore prevalenza di pazienti con una riduzione del dolore ≥ 50% e alla minore necessità di ricorso all’analgesico “di salvataggio”.

L’aggiunta degli spasmolitici ai FANS non sembrerebbe avere alcun impatto: di nuovo, la riduzione della VAS di 1,99 mm non ha alcuna rilevanza clinica e non vi è alcuna riduzione della necessità di ricorrere ad ulteriori analgesici.

Infine, dati riguardanti i potenziali eventi avversi sono del tutto insufficienti, in parte per la mancata registrazione, in parte per scarsa numerosità campionaria.

Bibliografia

1. Bultitude M, Rees J. Management of renal colic. BMJ 2012;345:e5499. Link

2. Holdgate A, Pollock T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) versus opioids for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004137. Link

3. Turk C, et al. Guidelines on urolithiasis 2014. Link

4. Afshar K, Jafari S, Marks AJ, Eftekhari A, MacNeily AE. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev 2015 Jun 29;6:CD006027. Link

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

@P_Balzaretti

La notevole espansione della letteratura scientifica (1) ha reso molto difficile, se non impossibile, riuscire a tenere il passo con le novità pubblicate. Per altro verso, i singoli studi primari spesso presentano risultati contradditori, sono costituiti da piccole popolazioni e presentano significativi limiti metodologici. Per superare questi problemi ha ricevuto un crescente impulso l’impiego di revisioni sistematiche, ovvero studi che tentano di identificare e rivalutare sistematicamente tutti gli articoli pertinenti a una campo, […] mettendone assieme i risultati (2). Per mezzo di questi lavori è possibile farsi un’idea di tutti gli articoli riguardanti uno specifico provvedimento clinico (terapeutico o diagnostico), della loro qualità e dell’efficacia complessiva dell’intervento, calcolata tenendo conto contemporaneamente dei risultati di tutti i singoli studi.

Quando si tratta di rispondere a quesiti specifici, il ricorso a revisioni sistematiche rappresenta un ottimo punto di partenza, così come confermato dalla posizione prossima al vertice nella piramide dell’evidenza. In questo post tenterò fornire qualche coordinata su come individuarle.

Banche dati: PubMed

Come nel caso delle linee guida, esistono banche dati generiche, che contengono lavori scientifici di varia natura tra cui revisioni sistematiche, e quelle specifiche, contenenti unicamente revisioni sistematiche. Tra le prime, le già citate MEDLINE^® e Trip Database.

Ipotizziamo di voler approfondire l’efficacia della cardioversione elettrica nel trattamento della fibrillazione atriale parossistica. La stringa di ricerca che ho ipotizzato è la seguente:

“Atrial fibrillation”[Mesh] AND (“Electric countershock”[MeSH] OR “Cardioversion”[Text Word])

Nel caso di MEDLINE^®, è possibile partire nel modo più semplice utilizzando il filtro di ricerca fornito dal database stesso.

E’ possibile farvi ricorso in tre modi diversi:

1) Passando attraverso le Clinical Queries (vedi post precedente sull’argomento): dopo aver effettuato l’accesso al servizio attraverso l’homepage di PubMed e aver inserito la nostra stringa di ricerca, otterremo la seguente videata:

Fig. 1. Ricerca delle revisioni sistematiche tramite PubMed Queries.

Nella colonna centrale compariranno i risultati individuati attraverso il filtro di PubMed. Cliccando su “See all” si accederà alla schermata classica dei risultati di PubMed con tutte le citazioni.

2) Un’altra possibilità consiste nell’inserirlo come filtro della categoria “Article types” dalla pagina dei risultati della ricerca:

Fig. 2. Pagina dei risultati per una ricerca in PubMed. Nella colonna di sinistra è presente la lista dei filtri, tra cui quello del tipo di pubblicazioni.

Per vedere come aggiungere delle voci nei filtri laterali si può tornare al relativo post.

3) Infine, è possibile inserirlo “a mano”, direttamente nella nostra stringa di ricerca, che diventerà:

(“Atrial fibrillation”[Mesh] AND (“Electric countershock”[MeSH] OR “Cardioversion”[Text Word])) AND “systematic”[sb]

Dove il tag [sb] sta per “subset”. Come noterete se replicate gli esempi, il numero dei risultati è sempre lo stesso.

Vi segnalerei alcune possibilità aggiuntive. Si può inserire nella stringa di ricerca un termine per selezionare per il tipo di pubblicazione: quelle inerenti alle revisioni sistematiche sono “Review”[ptyp] e “Meta-Analysis”[ptyp]. La prima è gravata dal limite di non essere particolarmente specifica, essendo associata anche a revisioni non sistematiche.

E’ possibile infine inserire i termini revisione sistematica e meta-analisi come stringhe di testo da ricercare nel titolo e nell’abstract della citazione: “Sistematic review”[TIAB] OR “Meta-analysis”[TIAB]. Non ho idea di quanto sia sensibile e specifico il loro impiego, ma quanto meno permette di individuare articoli recenti, appena inseriti in PubMed ma non ancora indicizzati (per approfondire la questione, si veda il post relativo).

Banche dati: Trip Database

Passiamo ora a Trip Database (per chi desiderasse dare una ripassata su cosa sia e come funzioni, abbiamo pubblicato un post dedicato qualche tempo fa’). Inserendo nel box di ricerca la stringa:

“Atrial fibrillation” AND (“Electric countershock” OR “Cardioversion”),

si ottengono 1589 risultati, di cui circa 66 sono revisioni sistematiche. E’ possibile filtrare i risultati utilizzando i tasti sulla barra destra.

Fig. 3. I risultati della ricerca in Trip Database.

Questo servizio offre un’ulteriore classificazione dei risultati sono in rapporto al database da cui sono state ottenute (vedi fig. 4). Com’è noto, cliccando sui titoli delle citazioni, si può accedere direttamente all’URL del documento per poterlo leggere.

Fig. 4. Classificazione dei risultati in Trip Database. Non saprei dire perché, dopo avervi cliccato sopra, il numero di revisioni sistematiche si riduca a 64.

Banche dati specifiche: DARE

Il Database of Abstracts of Reviews of Effects, DARE, è un archivio specifico di revisioni sistematiche mantenuto dal Center for Reviews and Dissemination dell’Università di Sheffield ed è parte del britannico National Health Service.

Gli operatori del CRD “sondano” settimanalmente, per mezzo di uno specifico filtro di ricerca, i database CINAHL, Embase, MEDLINE, PsycINFO, PubMed per individuare revisioni sistematiche, articoli di valutazione economica e di Health Technology Assessment. Ognuno di questi lavori viene sintetizzato e analizzato criticamente. DARE è gratuito ma offre unicamente l’abstract e il commento critico alla revisione sistematica, non l’intero lavoro.

Fig. 5. Homepage del database DARE.

Inseriamo la nostra stringa di ricerca, spezzettandola come richiesto. E’ possibile effettuare ricerche anche tramite i termini MeSH. Otteniamo 39 citazioni, come riportato nella figura seguente.

Fig. 6. E’ importante ricordarsi di impostare il “campo” dove vogliamo sia ricercato il termine (uno qualsiasi, titolo, autore, etc.) (freccia blu). E’ altresì importante selezionare il database in cui desideriamo che sia fatta la ricerca (nel nostro casio, DARE) (freccia rossa).

Cliccando sul titolo della citazione viene aperta la scheda dedicata al lavoro, contenente una sintesi della revisione (con i relativi risultati) e il commento metodologico degli esperti del CRD.

Il DARE rappresenta un ottimo punto di partenza per le nostre ricerche, soprattutto perché offre anche una valutazione critica dei risultati.

Vi segnalo infine Health Evidence (www.health-evidence.ca), un servizio gratuito ma con registrazione obbligatoria, gestito dalla McMaster University, che archivia, con un sistema simile a quello del DARE, revisioni sistematiche riguardanti temi di sanità pubblica, come la prevenzione e l’informazione sanitaria.

Per approfondire i singoli filtri di ricerca e relative metodologie si può consultare il lavoro di Lee e colleghi. Stranamente non è incluso il filtro di ricerca impiegato da PubMed per il suo “Systematic”[sb] (3).

Enti redattori di revisioni sistematiche: la Cochrane Library

La Cochrane Collaboration è una rete di medici e ricercatori che, elaborando sintesi delle evidenze disponibili soprattutto in forma di revisioni sistematiche, vuole renderle più accessibili e fruibili agli operatori e ai pazienti. Per una breve storia della Cochrane Collaboration potete cliccare qui.

Una delle iniziative della Cochrane Collaboration è la Cochrane Library, un database che contiene le revisioni sistematiche pubblicate dall’organizzazione, oltre ad altri documenti quali le revisioni commentate del DARE e i trial clinici archiviati in CENTRAL.

Fig. 7. L’homepage della Cochrane Library.

La revisioni Cochrane sono ricercabili in tre modi: navigando tra i singoli argomenti attraverso il menu nella colonna sinistra, operando una ricerca semplice con il box in alto o una più avanzata.

Fig. 8. Pagina dei risultati di una ricerca nella Cochrane Library.

A prescindere del metodo utilizzato, si otterrà una pagina dei risultati come quella illustrata nella figura 8. Cliccando sul titolo della citazione, si accede all’abstract competo (fig. 9.).

Fig. 9. Pagina dell’abstract della Cochrane Library. Modificata.

Le versioni complete in pdf delle revisioni (riassunto, standard e completa) sono a pagamento. Com’è nella tradizione della Cochrane Collaboration, gli abstract sono molto accurati ed esaustivi. E’ possibile farsi un idea abbastanza precisa dei risultati del lavoro leggendo solo questi.

Bibliografia

1. Bastian H, Glasziou P, Chalmers I. Seventy-five trials and eleven systematic reviews a day: how will we ever keep up? PLoS Med. 2010;7(9):e1000326. Link al free full text

2. Gosall N, Gosall G. The Doctor’s Guide to Critical appraisal. 3rd ed. Knutsford, UK: PasTest Ltd.; 2012. Section D, Systematic reviews and meta-analyses; e-book.

3. Lee E, Dobbins M, DeCorby K, McRae L, Tirilis D, Husson H. An optimal search filter for retrieving systematic reviews and meta-analyses. BMC Med Res Methodol 2012; 12: 51. Link free full text

Note: la ricerca bibliografica contenuta in questo post ha solo un scopo esemplificativo e non può considerarsi completa o validata. Tutte le ricerche sono state effettuate il 5 luglio 2014.

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

@P_Balzaretti

La cefalea è un disturbo che causa una quota non indifferente di accessi in Pronto Soccorso. Nell’iter diagnostico, il primo passo è quello di escludere che si tratti di una forma secondaria a una patologia sistemica o primitiva del sistema nervoso centrale; quando queste possibilità sono state escluse con un sufficiente grado di sicurezza, si deve prendere in considerazione la possibilità di una cefalea primaria: tra queste quella di più frequente riscontro è l’emicrania.

Secondo le linee guida per la classificazione dei disturbi cefalalgici dell’International Headache Society, l’emicrania è un “disturbo cefalalgico ricorrente con attacchi della durata di 4-72 ore, tipicamente caratterizzati da dolore pulsante a localizzazione unilaterale, di intensità media o forte, peggiorato da attività fisica di routine e associato a nausea e/o fotofobia e fonofobia”. Un aspetto rilevante, per l’approccio in P.S., è la cronicità del disturbo: sono richiesti infatti almeno 5 episodi analoghi nella storia clinica del paziente per poter confermare la diagnosi. In uno studio del 2007, circa il 39% dei pazienti giunti in P.S. lamentando cefalea presentava i criteri per la diagnosi di emicrania dell’International Headache Society; la percentuale saliva al 60% dei pazienti con cefalea primaria (1).

Secondo l’americana Agency for Healthcare Research and Quality, negli Stati Uniti vi è una ampia difformità nella gestione della cefalea emicranica in urgenza e credo che questa considerazione sia valida anche per la realtà italiana. Farmaci ampiamente utilizzati per il trattamento di questo disturbo in urgenza sono gli anti-infiammatori e il paracetamolo. Nel corso del 2013 la Cochrane Collaboration ha pubblicato diverse revisioni sistematiche volte a valutare l’efficacia di questi farmaci, da soli o in associazione con un antiemetico, per il trattamento dell’emicrania.

Sintesi dei risultati

Sono stati presi in considerazione 5 studi che rispondevano a questo quesito: “in pazienti con un attacco acuto di emicrania l’impiego del farmaco x, associato o meno ad anti-emetici, è più efficace del placebo per controllare il dolore?”. In alcuni studi il confronto non avveniva con il placebo bensì con un triptano, ma di questi non tratteremo.

In tutti gli studi si fa riferimento a formulazioni somministrabili per via orale: ciò si adatta solo in parte alla realtà del Pronto Soccorso, dove spesso ricorriamo alla somministrazione di farmaci per via endovenosa. Tuttavia ritengo i risultati comunque rilevanti sia perchè si può ipotizzare che la somministrazione per via endovenosa sia quantomeno ugualmente efficace rispetto a quella per os, sia perchè questi risultati ci garantiscono la possibilità di fornire delle indicazioni ai pazienti su quali farmaci impiegare al domicilio per situazioni analoghe.

Nella tabella 1 sono riassunte le caratteristiche salienti delle revisioni sistematiche.

Tab.1 Caratteristiche delle revisioni sistematiche prese in considerazione. * non si sono registrate differenze significative tra i diversi dosaggi di naprossene.

Risultati

Per renderli confrontabili, i risultati sono stati presentati come number needed to treat (NNT). Questo parametro statistico indica il numero di pazienti cui è necessario somministrare un farmaco per ottenere un evento nell’ intervallo di tempo preso in esame. Si calcola con la seguente formula:

100

NTT =

|(Rischio nel gruppo di trattamento – Rischio nel gruppo sperimentale)| (in %)

Prendendo un esempio da i nostri dati, potremo dire che è necessario trattare circa 7 pazienti con ibuprofene affinchè un paziente risulti asintomatico per cefalea emicranica a due ore. Chiaramente, minore è il NNT, maggiore è l’efficacia del farmaco. Simmetricamente, il “number needed to harm” (NNH) indica il numero di pazienti cui è necessario somministrare il trattamento perché si verifichi un evento avverso; in questo caso, maggiore è il numero, maggiore è la sicurezza del farmaco. Per interpretare e confrontare gli NNT è necessario tenere conto che questi sono specifici per le caratteristiche di gravità del paziente e per il tempo di osservazione. Per esempio, non è possibile confrontare l’NNT dei beta-bloccanti per prevenire l’infarto miocardico tra pazienti in prevenzione primaria e pazienti che hanno già avuto una sindrome coronarica acuta, perché quest’ultimi presenteranno verosimilmente una situazione coronarica di base più compromessa. Allo stesso modo, non è corretto confrontare l’NNT di una statina per prevenire l’ictus in prevenzione primaria calcolato per un follow up di 5 anni e uno calcolato su un follow up di 10 anni. Per chi volesse approfondire, suggerisco due letture (qui e qui).

Come si può vedere nella tabella 2, il farmaco più efficace in acuto sembrerebbe essere l’ibuprofene, seguito dall’aspirina.

Tab.2 Risultati a breve termine del trattamento. * per entrambe gli outcome.Tra parentesi, gli intervalli di confidenza al 95%.

La perfomance risulterebbe simile anche per l’efficacia a 24 ore, come sintetizzato della tabella 3.

Tab. 3. Risultati a lungo termine del trattamento. Non ci sono dati riguardanti l’associazione aspirina + metoclopramide e paracetamolo vs. placebo per gli outcome considerati. * per entrambe gli outcome.

Contrariamente a quanto ci si potrebbe attendere, il paracetamolo sembrerebbe correlarsi a un maggior rischio di eventi avversi, sebbene la qualità dei dati per questa analisi sia bassa.

Tab. 4. Eventi avversi. NNH = number needed to harm. Per il diclofenac non era disponibile il NNH ma solo l’odds ratio. * per entrambe gli outcome.

Note: il ruolo della metoclopramide

L’impiego della metoclopramide per via endovenosa è stato introdotto da lungo tempo; il razionale risiederebbe nel trattamento sintomatico della nausea e del vomito (con relativo miglioramento della motilità gastro-intestinale, l’aumento dell’assorbimento e dunque della biodisponibilità del farmaco) (6). L’unica revisione sistematica che ho trovato sull’argomento risale al 2004 (7): per quanto riguarda il confronto con il placebo, venivano presi in considerazione 3 studi per un totale di 207 pazienti. L’odds ratio era pari a 2,84 (95% CI 1,05 – 7,68), favorendo il trattamento rispetto al placebo; la mia stima del NNT è 4,5 (95% CI non calcolabile)..

Conclusione

In conclusione, vi sono evidenze di moderata qualità che gli anti-infiammatori per via orale siano abbastanza efficaci per il controllo del dolore in corso di attacco emicranico acuto; si può supporre che le formulazioni per via endovenosa siano quanto meno altrettanto efficaci. L’associazione con metoclopramide per via endovenosa potrebbe ulteriormente potenziare questo effetto.

Bibliografia

1. Friedman BW, Hochberg ML, Esses D, Grosberg B, Corbo J, Toosi B, Meyer RH, Bijur PE, Lipton RB, Gallagher EJ. Applying the International Classification of Headache Disorders to the Emergency Department: An Assessment of Reproducibility and the Frequency With Which a Unique Diagnosis Can Be Assigned to Every Acute Headache Presentation. Ann Emerg Med 2007; 49: 409-419. Link

2. Derry S, Rabbie R, Moore RA. Diclofenac with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 4. Art. N°: CD008783. Link

3. Kirthi V, Derry S, Moore RA. Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 4. Art. N°: CD008041. Link

4. Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 4. Art. N°: CD008040. Link

5. Rabbie R, Derry S, Moore RA. Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 4. Art. N°: CD008039. Link

6. Law S, Derry S, Moore RA. Naproxen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 10. Art. N°: CD009455. Link

7. Colman I, Brown MD, Innes GD, Grafstein E, Roberts TE, Rowe BH. Parenteral metoclopramide for acute migraine: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2004; 329 (7479): 1369-73. Link