COCHRANE CORNER: New is better. Or not?
giovedì, ottobre 31st, 2013
di Primiano Iannone
Direttore SC Pronto Soccorso
ASL4 Chiavarese. Ospedali del Tigullio. Lavagna, GE
Contributor del Prehospital Emergency Care Field
Cochrane Collaboration
Nella grande maggioranza dei casi i trials clinici randomizzati e controllati sono considerati “la prova regina” per dimostrare (o confutare) l’efficacia di un trattamento, non solo farmacologico. Si dice che quando vi è reale incertezza sull’efficacia di un intervento sanitario rispetto ad un altro allora vi sono le condizioni per un trial clinico randomizzato e controllato. D’altra parte, l’arruolamento dei pazienti in trials di questo tipo è (o dovrebbe essere) etico solo se vi è incertezza reale su quale dei due sia migliore. Questo principio dell’incertezza (o “equipoise”) è un importante presupposto etico e scientifico che dovrebbe informare la ricerca clinica. E’ anche un metodo indiretto, ma molto sensibile, per valutare l’integrità della ricerca stessa (dell’altro requisito che contribuisce alla integrità, la rilevanza, ce ne occuperemo magari prossimamente). Infatti, se ogni ricercatore (o gruppo di ricercatori) si attenesse fedelmente al principio dell’incertezza, la probabilità di studi con risultati favorevoli al trattamento sperimentale (il “nuovo”) dovrebbe più o meno essere simile a quella del gruppo di controllo (il “vecchio”: standard of care, o placebo) e gli esiti finali dei trials dovrebbero pertanto rispettare questa distribuzione più o meno casuale.
Questo presupposto, non immediatamente intuitivo ma, se ci pensate bene, del tutto ineccepibile, è alla base della meta-analisi Cochrane di Djulbegovici, su quattro coorti di studi di superiorità, randomizzati e controllati, non sponsorizzati, condotti in contesto di ricerca governativa o di organizzazioni not for profit (743 studi, su 297.744 pazienti) riguardanti la ricerca sul cancro (2 coorti), quella in ambito neurologico (1 coorte) o in un ambito composito di malattie (1 coorte). Gli studi sono stati raccolti indipendentemente dal loro status di pubblicazione (da registri o dispositivi similari, per evitare il bias di pubblicazione). I risultati hanno evidenziato una lieve prevalenza degli effetti a favore dei trattamenti sperimentali per gli outcomes primari (hazard ratio (HR)/odds ratio (OR) 0.91, 99% intervalli di confidenza (CI) 0.88 to 0.95) e la mortalità complessiva (HR 0.95, 99% CI 0.92 to 0.98). In altri termini i trattamenti sperimentali sono – in media – associati ad un migliore esito rispetto al trattamento di controllo con un margine favorevole che va dal 5 al 10%. La quasi–simmetria di questi risultati si traduce nella assoluta imprevedibilità degli effetti dei nuovi trattamenti rispetto ai controlli – e nella conseguente impossibilità di prevedere, a priori, al momento della randomizzazione, il trattamento migliore. Questi effetti non risentono di trend temporali, nel senso che tale andamento si è mantenuto nel corso del tempo, né del tipo controllo (trattamento standard o placebo).
La meta analisi dimostra che il principio etico e scientifico dell’incertezza è stato sostanzialmente rispettato in un campione di studi randomizzati e controllati, in un ambito di ricerca pubblico e/o not for profit. Ciò è rassicurante per la società, i pazienti, i medici e i ricercatori, poiché giustifica la necessità e l’eticità, quantomeno, di questo tipo ricerca sperimentale. La meta-analisi indaga tuttavia solo un piccolissimo campione (1% di tutti gli studi randomizzati e controllati) e soprattutto solo trials not for profit.
E La ricerca a fini commerciali ?
La storia qui è molto diversa: i trials pubblicati della ricerca commerciale, for profit, mostrano un 70% circa di effetti favorevoli ai nuovi trattamenti rispetto ai vecchi (o al placebo), con un evidente sbilanciamento nei due bracci di allocazione (e seri dubbi, perciò, sulla eticità e validità dei risultati stessi). Questo accade per una serie di motivi: dal bias di pubblicazione (i trials con risultati favorevoli alle attese dei ricercatori – e dell’industria – hanno più probabilità di essere pubblicati, per cui viene sovrastimato l’effetto favorevole dei nuovi trattamenti) alla cattiva qualità metodologica (difetti di allocation concealment, attrition bias e così via); dalla enfatizzazione di risultati statisticamente – ma non clinicamente – rilevanti, all’abuso degli endpoints compositi e surrogati, per finire con la scelta di gruppi di controllo inadeguati (dosaggi troppo bassi, che aumentano i benefici apparenti del trattamento sperimentale; o troppo alti, che aumentano gli effetti indesiderati del trattamento di controllo; o la scelta del placebo, invece di un confronto testa a testa). I soliti trucchi… che magari sfuggono ad una lettura superficiale degli studi, e vengono sapientemente offuscati da campagne molto aggressive dell’industria, fino alla manipolazione delle stesse Linee Guida, che da strumento della Evidence Based Medicine sono in molti casi diventate raffinato strumento di marketing dell’industria stessa.
Cosa ci insegna questa meta-analisi? Innanzitutto, che i vantaggi dei nuovi trattamenti, quando ci sono, sono spesso marginali. Perciò, per distinguere i reali benefici degli interventi dalle speranze vane e dalle aspettative ottimistiche di pazienti, medici e ricercatori il trial clinico randomizzato e controllato, concepito e condotto a regola d’arte, è lo strumento migliore, quando fattibile, per dimostrarne l’efficacia. In medicina, purtroppo, la penicillina o l’insulina non si scoprono tutti i giorni, e trattamenti di successo così eclatante da rendere i trials eticamente non giustificabili e scientificamente futili sono molto rari. I migliori presupposti fisiopatologici, invece, non sono sufficienti per sostenere l’efficacia di un intervento ma, al massimo, per stimolare ulteriore ricerca, fino al trial clinico randomizzato e controllato. La storia della medicina è piena di costosi – e tragici – errori dell’approccio epistemologico “riduzionista” che ha voluto fare a meno dei trials, ne ha ignorato le conseguenze, o è stato clamorosamente smentito dagli stessi (dalla talidomide alla trombolisi dell’infarto miocardico, dalla mastectomia radicale estesa per il cancro della mammella agli antiaritmici di classe IC nel post infarto). Le vicende –allucinanti- del “metodo Stamina” confermano, peraltro, la bruciante attualità di quello che stiamo dicendo. Poi, che non bisogna essere aprioristicamente fiduciosi nel “nuovo” , che non è affatto sinonimo di “meglio”, soprattutto perché non è detto che i benefici di un nuovo trattamento, sbandierati dal trial (sponsorizzato) di turno sulla rivista con elevato impact factor, testato in condizioni ideali, in centri di eccellenza e su pazienti selezionati, sia riproducibile nella real life su pazienti complessi (la differenza che passa cioè fra efficacy teorica e effectiveness pratica), né in altri studi. Questo è il motivo per cui le meta-analisi sono utili e spesso necessarie per appurare la efficacy dei trattamenti, la loro consistenza (omogeneità di risultati fra studi diversi) e migliorare la precisione delle stime degli effetti degli stessi.
Lunga vita quindi al trial clinico randomizzato e controllato (e alle meta-analisi), se eseguito nel più assoluto rigore metodologico, in presenza di autentica incertezza scientifica, per quesiti clinicamente rilevanti, senza contaminazioni derivate da conflitti d’interesse, per dare ai pazienti, ai medici e alla società la migliore garanzia della integrità, pertinenza e validità delle scelte terapeutiche che vengono decise nella nuova, trasparente, esplicita e paritaria alleanza fra medico e paziente.
P.S. Per chi è interessato invito alla visita di due bei siti: www.testingtreatments.org, e www.jameslindlibrary.org , dove queste tematiche sono ampiamente dibattute.
i Djulbegovic B, Kumar A, Glasziou PP, Perera R, Reljic T, Dent L, Raftery J, Johansen M, Di Tanna GL, Miladinovic
B, Soares HP, Vist GE, Chalmers I. New treatments compared to established treatments in randomized trials. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: MR000024. DOI: 10.1002/14651858.MR000024.pub3.
