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COCHRANE CORNER – Corticosteroidi come terapia aggiuntiva nella meningite batterica

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

Su Twitter: @P_Balzaretti

 

La meningite batterica, sebbene sia andata incontro a una riduzione dell’incidenza grazie all’introduzione di vaccini efficaci contro i principali agenti etiologici, presenta ancora oggi un’elevata mortalità, anche nei Paesi Occidentali. Per questo dobbiamo sempre tenerla ben presente tra le ipotesi diagnostiche differenziali dell’alterazione della stato di coscienza in Pronto Soccorso.

In Italia l’incidenza è pari a 3,67 casi/100.000 abitanti/anno, l’82% dei quali è acquisito in comunità. Per le meningiti comunitarie il Pneumococco rappresenta la causa più frequente, seguito dal meningococco (24,6% e 18% dei casi rispettivamente); l’H. Influenzae è responsabile del 5,1% dei casi. Infine, la mortalità delle meningiti acquisite in comunità è pari al 12,1% (1).

Una delle questioni che a tutt’oggi costituisce motivo di dibattito riguarda l’efficacia della somministrazione di corticosteroidi. Fin’ora, infatti, i risultati dei trial randomizzati pubblicati sono eterogenei e contrastanti.

Conoscenze attuali

Le lineeguida IDSA sulla meningite del 2004 (2) raccomandavano la somministrazione di desametasone nei bambini nel caso di infezione da H. Influenzae tipo B (racc. A-I). Qualora la meningite sia sostenuta dallo pneumococco, non vi erano raccomandazioni definitive e l’impiego era da considerarsi opzionale (racc. C-II). Comunque, non era indicata la somministrazione di desametasone dopo l’avvio della terapia antibiotica (racc. A-I).

Negli adulti l’uso era raccomandato nei pazienti con sospetta meningite pneumococcica (racc. A-I), continuando solo se questa era confermata microbiologicamente. Dato che non sempre è chiaro all’inizio quale sia il micro-organismo coinvolto, veniva consigliato di considerare la somministrazione per ogni paziente adulto con meningite (Racc. B-III). Di nuovo, non vi era indicazione alla somministrazione di desametasone dopo l’avvio della terapia antibiotica (racc. A-I).

Più recentemente, una revisione sistematica basata sui dati individuali di 2029 pazienti arruolati in 5 trial non rilevava alcuna efficacia del desametasone nel ridurre mortalità. Contemporaneamente segnalava una riduzione del rischio di perdita dell’udito nei pazienti trattati e sopravvissuti (OR 0,77; 95% C.I. 0,60 – 0,99). L’analisi per sottogruppi non individuava alcuna caratteristica del paziente che permettesse di predire una maggiore efficacia del farmaco, a parte l’età superiore a 55 anni. Tra gli effetti avversi, solo l’iperglicemia risultava più frequente nei pazienti nel gruppo di trattamento (3).

Il farmaco di scelta è il desametasone, il quale presenta una maggiore penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica e una più lunga durata d’azione rispetto agli altri corticosteroidi. La posologia proposta nella maggior parte degli studi è di 0,15 mg/Kg ogni 6 per 2-4 giorni (2) (nella maggior parte degli studi la durata era di 4 giorni, alla quale non sia associava una maggiore frequenza di eventi avversi rispetto a cicli più brevi) (4).

La Revisione Cochrane

In questo post ci occuperemo della revisione dal titolo “Corticosteroids for acute bacterial meningitis” (4) che analizza i risultati di 25 studi (in 22 dei quali veniva impiegato il desametasone) per un totale di 4121 pazienti. L’obiettivo principale è quello di valutare l’effetto dell’impiego dei corticosteroidi rispetto al placebo come terapia aggiuntiva rispetto a quella antibiotica sulla mortalità, la perdita dell’udito e altre sequele neurologiche. Tra gli studi inclusi, 4 risultavano essere di alta, 14 di media e 7 di bassa qualità.

I risultati sono riassunti nelle tabella seguente.

 

Mortalità (RR, 95% I.C) Perdita dell’udito (RR, 95% I.C)
Corticosteroidi vs. placebo 0,90 (0,80 – 1,01) 0,74 (0,63 – 0,87)
Sequele neurologiche a breve termine (RR, 95% I.C) Sequele neurologiche a lungo termine(RR, 95% I.C)
Corticosteroidi vs. placebo 0,83 (0,69 – 1,00) 0,90 (0,74 – 1,10)

 

Tab. 1 Risultati complessivi. RR < 1 indicano la superiorità del trattamento con corticosteroidi.

Tra gli eventi avversi, solo la febbre ricorrente risultava essere più frequente nei pazienti trattati con desametasone.

I risultati dell’analisi per sottogruppi è riassunta nella tabella 2.

 

Mortalità (RR, 95% I.C) Perdita dell’udito (RR, 95% I.C)

Fasce d’età

Età < 16 anni

0,89 (0,74 – 1,07)

0,73 (0,61 – 0,86)

Età ≥ 16 anni

0,74 (0,53 – 1,05)

0,74 (0,56 – 0,98)

Agenti etiologici

H. Influenzae

0,76 (0,53 – 1,09)

S. Pneumoniae

0,84 (0,72 – 0,98)

N. Meningitidis

0,71 (0,35 – 1,46)

Quadro socio-economico

Nazioni con basso reddito medio

0,87 (0,67 – 1,15)

0,89 (0,76 – 1,04)

Nazione con elevato reddito medio

0,81 (0,63 – 1,05)

0,58 (0,45 – 0,73)

Tempo di somministrazione del farmaco

Prima o insieme alla prima dose di antibiotico

0,87 (0,69 – 1,09)

0,80 (0,70 – 0,92)

Dopo la prima dose di antibiotico

0,83 (0,55 – 1,26)

0,62 (0,43 – 0,89)

Qualità degli studi

Alta qualità

1,00 (0,88 – 1,14)

0,90 (0,73 – 1,12)

 

Tab. 2 Analisi per sottogruppi pre-definiti. RR < 1 indicano la superiorità del trattamento con corticosteroidi.

Interpretazione – conclusioni

Complessivamente, la somministrazione di desametasone si correla con una riduzione dell’incidenza di calo dell’udito. L’impatto sulla mortalità sarebbe limitato ai casi sostenuti dallo pneumococco. La tendenza, non statisticamente significativa, alla riduzione della mortalità nei pazienti residenti in paesi con reddito pro-capite alto si spiegherebbe con il fatto che in queste nazioni è proprio lo S. Pneumoniae l’agente etiologico di più frequente riscontro. Nell’interpretare le differenze tra i paesi a basso e alto reddito pro-capite, è necessario tenere conto della più alta incidenza di malnutrizione, di AIDS e di presentazione ritardata in Ospedale nei primi.

Non vi sono dati definitivi riguardo al momento migliore per avviare il trattamento. I risultati più favorevoli sulla riduzione del calo dell’udito in caso di somministrazione successiva alla prima dose di antibiotico non sono sufficienti a mio avviso a sostenere una modifica delle indicazioni IDSA di somministrare il farmaco prima o insieme alla prima dose di antibiotico (2).

La somministrazione di desametasone sembrerebbe complessivamente sicura, sebbene la valutazione degli effetti avversi è in parte inficiata dalle diverse definizioni fornite nei singoli studi. Sono stati avanzate preoccupazioni riguardo alla possibilità che l’effetto anti-infiammatorio del desametasone riduca la permeabilità della barriera emato-encefalica limitando la penetrazione degli antibiotici nel liquor cefalo-rachidiano, in particolare della vancomicina. Sebbene dati di laboratorio sembrerebbero ridimensionare questo allarme, è comunque necessario monitorizzare con ulteriore attenzione i pazienti cui vengono somministrati entrambe i farmaci contemporaneamente.

Bibliografia

  1. Giorgi Rossi P, Mantovani J, Ferroni E, Forcina A, Stanghellini E, Curtale F, Borgia P. Incidence of bacterial meningitis (2001-2005) in Lazio, Italy: the results of an integrated survelliance system. BMC Infect Dis 2009; 9: 13. Link

  2. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, Kaufman BA, Roos KL, Scheld WM, Whitley RJ. Practical guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39: 1267-1284. Link

  3. van de Beek D, Farrar JJ, de Gans J, Mai NTH, Molyneux EM, Peltola H, Peto TE, Roine I, Scarborough M, Schultsz C, Thwaites GE, Tuan PQ, Zwinderman AH. Adjunctive dexamethasone in bacterial meningitis. A meta-analysis of individual patient data. Lancet Neurol 2010; 9: 254-263. Link

  4. Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database of systematic Reviews 2013; Issue 6. Art. No: CD004405. Link

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