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COCHRANE CORNER – Iniziare la terapia per un episodio acuto di malattia trombo-embolica venosa

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

Su Twitter @P_Balzaretti

In questo post ci occuperemo di due recenti revisioni della Cochrane Collaboration riguardanti il trattamento iniziale di un episodio di malattia trombo-embolica venosa (MTEV): la posologia dell’eparina a basso peso molecolare (EBPM) e il dosaggio iniziale di warfarin.

Mono- o bi-somministrazione per l’eparina a basso peso molecolare (EBPM)?

Nei primi studi che verificarono l’efficacia del trattamento con EBPM per la MTEV furono impiegati regimi terapeutici che prevedevano la somministrazione del farmaco 2 volte al giorno, approccio dovrebbe garantire una maggiore stabilità dell’attività anti-coagulante e dunque un minor rischio di complicanze.

Per altro verso, dato che un’unica somministrazione favorisce solitamente una maggiore compliance terapeutica, nel corso degli anni sono stati condotti alcuni trial per valutarne l’efficacia e la sicurezza rispetto alla bi-somministrazione. I loro risultati sono stati incorporati in precedenti revisioni Cochrane (1) e nelle Linee Guida ACCP “per la terapia anti-trombotica a la prevenzione della trombosi” (9° ed.) (2), nella quali si concludeva che “in pazienti con TVP acuta dell’arto inferiore o TEP trattati con EBPM, si suggerisce l’impiego della mono piuttosto che della bi-somministrazione giornaliera (a parità di dose giornaliera)” (Racc. 2.5.2, grado 2C e racc. 5.4.2, grado 2C).

Queste raccomandazioni sono attuali? Un aggiornamento delle evidenze a riguardo è contenuto nella revisione sistematica Cochrane dal titolo “Once versus twice daily low molecular weight heaprin for the initial treatment of venous thromboembolism” (3). Gli outcome primari dello studio sono l’incidenza di recidiva sintomatica di MTEV e quella di emorragie maggiori (ovvero intracraniche, retro-peritoneali, fatali o per le quali è stato necessario ricorrere a trasfusioni, all’interruzione del trattamento o a intervento chirurgico).

Sono stati inclusi 5 trial clinici randomizzati per un totale di 1508 pazienti. Nella tabella 1 vi è una sintesi dei regimi terapeutici impiegati nei singoli studi.

 

Patologia

Gruppo di intervento

Gruppo di controllo

Charbonnier 1998

TVP prossimale sintomatica

Nadroparina 20.500 AXa-U al giorno

Nadroparina 10.250 AXa-U x 2 volte al giorno

Holmstrom 1992

Primo episodio TVP

Dalteparina 200 AXa-U/kg al giorno

Dalteparina 200 AXa-U/kg x 2 volte al giorno

Merli 2001

TVP sintomatica

Enoxaparina 1,5 mg/kg al giorno

Enoxaparina 1 mg/kg x 2 volte al giorno

Partsch 1996

TVP prossimale

Dalteparina 200 AXa-U/kg al giorno

Dalteparina 200 AXa-U/kg x 2 volte al giorno

Siegbahn 1989

TVP

Logiparina 150 AXa-U/kg al giorno

Dalteparina 75 AXa-U/kg x 2 volte al giorno

 

Tab.1 Regimi terapeutici utilizzati negli studi inclusi nella revisione. La logiparina non è in commercio in Italia. Enoxaprina 1 mg equivale a enoxaparina 100 AXa-UI.

I risultati sono riassunti nella tab. 2.

 

OR (I.C. 95%) N° di studi che includevano l’outcome (n° di pazienti)
Recidiva di METV 0,82 (0,49 – 1,39) 2 (1281)
Incidenza di eventi emorragici 0,77 (0,40 – 1,45) 5 (1508)
Mortalità 1,14 (0,62 – 2,08) 4 (1421)

 

Tab. 2. Analisi dei risultati. OR < 1 favoriscono la mono-somministrazione.

 

I risultati di questo lavoro sembrerebbero suggerire che le due modalità di somministrazione sono equivalenti in termini di efficacia e di sicurezza. Nel complesso però queste evidenze non possono considerarsi conclusive. In primo luogo, gli studi riguardano unicamente pazienti con TVP e non con TEP: pur essendo ormai riconosciuto universalmente che le due entità rappresentano differenti aspetti del medesimo processo patologico, sarebbe comunque opportuno valutare che le conclusioni ottenute siano effettivamente applicabili anche nei pazienti con embolia polmonare.

Bisogna per altro tenere a mente che questi risultati non si applicano a pazienti con insufficienza renale, sistematicamente esclusi dall’arruolamento in questi lavori.

5 o 10 mg di warfarin per avviare la terapia anti-coagulante orale (TAO)?

Abitualmente, il secondo passo nella gestione iniziale del paziente con MTEV è quello di avviare la TAO. Una delle questioni da sempre più dibattute concerne il dosaggio iniziale di warfarin cui far ricorso, 5 o 10 mg. Il vantaggio di utilizzare dosi più elevate è teoricamente quello di raggiungere il range terapeutico più rapidamente, correndo però i rischi di eventi avversi legati all’alta variabilità della risposta individuale al warfarin. In questo caso, le già citate linee guida ACCP (4) contengono la seguente indicazione: “in pazienti in condizioni generali sufficientemente buone da poter essere trattati in sede ambulatoriale, si suggerisce di iniziare la terapia con inibitori della vitamina K impiegando il warfarin 10 mg al giorno per i primi due giorni seguito da un dosaggio basato sulle misurazioni dell’INR […]”.

Questa è una raccomandazione debole basata su evidenze di bassa qualità (grado 2C), certificando di fatto le molte incertezze sull’argomento. La revisione di cui ci apprestiamo a parlare ha come obiettivo proprio quello di mettere insieme le evidenze migliori, quelle tratte dai trial clinici randomizzati, per tentare di fornire indicazioni più consistenti.

La revisione, dal titolo “Warfarin initiation nomograms for venous thromboembolism” (5), include 4 studi per complessivi 494 pazienti arruolati. L’outcome primario è la proporzione di pazienti nel range terapeutico dell’INR (2-3) al 5° giorno dopo l’avvio del trattamento. Outcome secondari sono l’incidenza di recidive di MTEV, l’incidenza di emorragie maggiori e minori e la durata della degenza ospedaliera. Complessivamente la qualità degli studi era accettabile.

 

RR (I.C. 95%) N° di studi che includevano l’outcome (n° di pazienti) Qualità dell’evidenza
Efficacia terapeutica 1,27 (1,05 – 1,54) 3 (383) Moderata
Recidiva di METV 1,48 (0,39 – 5,56) 3 (362) Bassa
Incidenza di eventi emorragici maggiori 0,97 (0,27 – 3,51) 4 (494) Moderata
Incidenza di eventi emorragici minori 0,52 (0,15 – 1,83) 2 (243) Molto bassa

 

Tab. 3. Risultati della metanalisi. Valori > 1 favoriscono il trattamento con 10 mg

 

Dunque avviare il trattamento con 10 mg si correla ad un più rapido raggiungimento del range terapeutico, confermando quanto raccomandato dall’ACCP. Il risultato è statisticamente significativo ma l’ampia eterogeneità, legata almeno in parte al fatto che in alcuni studi sono stati arruolati pazienti ambulatoriali e in altri pazienti ricoverati, ne limita la consistenza. Questa maggiore efficacia non va a scapito della sicurezza: il rischio di eventi emorragici maggiori è sovrapponibile tra i due trattamenti.

 

Bibliografia

  1. van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily low molecular weight heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Systematic Rev 2005; Issue 3. [DOI: 10.1002/14651858.CD003074.pub2] Link

  2. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 suppl): e419S-e494S. Link

  3. Bhutia S, Wong PF. Once versus twice daily low molecular weight heaprin for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Systematic Rev 2013; Issue 7. [DOI: 10.1002/14651858.CD003074.pub3] Link

  4. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 suppl): e152S-e184S. Link

  5. Garcia P, Ruiz W, Loza Munarriz C. Warfarin initiation nomograms for venous thromboembolism. Cochrane Database Systematic Rev 2013; Issue 7. Art: CD007699. [DOI: 10.1002/14651858.CD007699.pub2] Link

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