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COCHRANE CORNER: La terapia antibiotica combinata con aminoglicosidi nei pazienti con sepsi

 

Dott. Paolo Balzaretti, redazione Blog SIMEU

@P_Balzaretti

Nei pazienti con sepsi è necessario avviare tempestivamente una corretta terapia antibiotica, la quale sarà, nella maggior parte dei casi, empirica, a causa dell’impossibilità di sapere in tempi brevi quali siano i micro-organismi responsabili. La scelta degli antibiotici da impiegare deve basarsi sulla sospetta sede di infezione, l’ambito in cui si è sviluppata (per esempio a casa, in sede ospedaliera), l’anamnesi del paziente e i profili locali di sensibilità agli antibiotici dei micro-organismi isolati (1). Un terapia antibiotica empirica non corretta si correla con un incremento della mortalità.

Gli aminoglicosidi hanno fatto parte per lungo tempo delle terapie antibiotiche combinate per diverse sindromi infettive. Sono progressivamente emerse, però, evidenze di letteratura secondo cui la loro introduzione in schemi di terapia combinata non avrebbe alcuna utilità. Quest’ultimo tema è quello della revisione sistematica Cochrane di cui ci occuperemo in questo post.

Evidenze attuali

Proviamo a sintetizzare le indicazioni attuali all’impiego degli aminoglicosidi:

  • Polmonite: le lineeguida IDSA/ATS del 2007 riservano un ruolo agli aminoglicosidi unicamente come terza scelta in pazienti ricoverati in UTI con sospetta infezione da Pseudomonas Aeruginosa, in associazione a un beta lattamico e all’azitromicina o a un fluorochinolone respiratorio.
  • Infezione delle vie biliari: le lineeguida IDSA non prevedono l’impiego degli aminoglicosidi.
  • Infezione addominali escluse quelle delle vie biliari: per le già citate lineeguida IDSA, “gli aminoglicosidi non sono raccomandati per l’impiego di routine in adulti con infezioni intraddominali acquisite in comunità (B-II)”; lo stesso vale per le infezioni gravi, se non in casi selezionati (A-1).
  • Pielonefriti: secondo l’IDSA, gli aminoglicosidi hanno un ruolo nelle donne con pielonefrite che richiedono il ricovero ospedaliero come terapia di seconda scelta, in associazione a derivati beta-lattamici ad ampio spettro.
  • Endocardite: in questo caso, l’indicazione all’impiego di amino glicosidi nel trattamento empirico è confermata sia nelle linee guida ESC che in quelle della British Society of Antimicrobial Therapy.
  • Meningite: non indicazioni secondo le lineeguida IDSA del 2004.
  • Febbre nel paziente neutropenico: gli aminoglicosidi possono essere presi in considerazione in pazienti ricoverati, ad alto rischio, nel caso di insorgenza di complicanze (ipotensione, polmonite) o nel caso sia sospettata o accertata un resistenza a derivati beta-lattamici anti-pseudomonas (IDSA 2011).

Sintesi dello studio (2)

Obiettivo: Confrontare l’efficacia della monoterapia con beta-lattamico rispetto alla combinazione tra beta-lattamico e aminoglicoside in pazienti con sepsi e il rischio di eventi avversi, incluso lo sviluppo di resistenze batteriche.

Studi inclusi: RCT o trial quasi-randomizzati che confrontano i due regimi terapeutici; sono esclusi gli studi che includono neonati e bambini pre-termine.

Outcome primario: Mortalità al termine del follow up (durata media 30 giorni).

Outcome secondari: fallimento del trattamento, durata del ricovero, superinfezione, colonizzazione da parte di batteri resistenti, eventi avversi.

N°. di studi inclusi: 69

Qualità degli studi inclusi: la principale fonte di bias riguarda la mancanza cecità, sia per i pazienti che per il personale e gli aggiudicatori degli out come.

N° di pazienti: 7863

Risultati: i risultati sono sintetizzati nella tabella

Risk ratio

N° di pazienti

Qualità dell’evidenza

Mortalità (stesso derivato beta lattamico)

0,97 (0,73 – 1,3)

1431

Bassa

Mortalità (diverso derivato beta lattamico)

0,85 (0,71 – 1,01)

4146

Bassa

Fallimento clinico (stesso derivato beta lattamico)

1,11 (0,95 – 1,29)

1870

Molto bassa

Fallimento clinico (stesso derivato beta lattamico)

0,75 (0,67 – 0,84)

4933

Molto bassa

Tab. Risultati della meta-analisi. Sono stati separati i risultati degli studi in cui veniva impiegato lo stesso beta lattamico sia nel gruppo di controllo che in quello di trattamento da quelli in cui venivano impiegati due derivati beta lattamici diversi. Per fallimento clinico si intende: morte, persistenza, recidiva o peggioramento dei segni e dei sintomi dell’infezione; qualsiasi modificazione al trattamento antibiotico empirico assegnato; qualsiasi intervento terapeutico invasivo impiegato e non definito nel protocollo. RR < 1 sono a favore della monoterapia.

Commento

Questa revisione lascia aperti molti interrogativi. Nel complesso l’evidenza fornita per i due outcome è da considerarsi di bassa qualità, in particolare per l’assenza di blinding nella maggior parte degli studi, che, mentre potrebbe aver avuto un impatto tutto sommato modesto per quanto riguarda l’outcome mortalità, per il quale la determinazione non può essere troppo soggettiva, potrebbe aver avuto un peso più rilevante sull’outcome “fallimento clinico”, la cui interpretazione è maggiormente soggettiva. Anche l’elevata imprecisione dei risultati (l’intervallo di confidenza per i dati di mortalità oscilla tra 0,73 e 1,30), costituisce un motivo di scarsa rilevanza dei dati.

La revisione sistematica manca di una sinossi che sintetizzi quali siano le principali cause di sepsi dei pazienti arruolati. In particolare non è chiaro quale sia l’incidenza dei pazienti con endocardite infettiva. Nel complesso, per quanto riguarda questa patologia, l’indicazione a impiegare gli amino glicosidi, come consigliato nelle linee guida internazionali, non può essere messa in discussione.

La decisione se introdurre o meno gli amino glicosidi non può non prendere in considerazione i potenziali rischi ad essa correlati, in particolare quello della nefrotossicità: nei pazienti trattati con beta lattamici in monoterapia, questo sarebbe del 70% inferiore rispetto a quello dei pazienti trattati anche con l’aminoglicoside (2). Tale rischio potrebbe essere sovrastimato, tenendo conto che nella maggior parte degli studi la somministrazione di questi ultimi è in multiple dosi giornaliere e non in monosomministrazione, regime che si associa ad un minor rischio di nefrotossicità.

Infine, la mortalità dei pazienti inclusi negli studi analizzati oscilla tra l’8,5% dei pazienti con sepsi gravi, sospette sepsi da gram negativi e polmoniti e l’1,7% per la sepsi a partenza dalle vie biliari. Le conclusioni di questa meta-analisi non possono per tanto applicarsi ai pazienti più critici che vengono ricoverati nelle reparti di Terapia Intensiva o Subintensiva. Per questi pazienti bisogna probabilmente tenere maggiormente in considerazione le indicazioni provenienti dalle analisi di pazienti ricoverati in UTI per sepsi grave e shock settico di Kumar e colleghi e Diaz-Martin e colleghi secondo i quali l’avvio tempestivo di un terapia combinata ridurrebbee la mortalità. Tra le associazioni vagliate e dimostratesi efficaci da Kumar et al., anche quella di beta lattamici e aminoglicosidi.

Bibliografia

  1. Angus DC, Van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. NEJM 2013; 369: 840-851. Link

  2. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD003344. DOI: 10.1002/14651858.CD007999.pub3. Link

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